NOUVEAUX TRAITEMENTS DE LA SCLEROSE EN PLAQUES

Dr Olivier Heinzlef, Dr Dominique Pez, Dr Pierre Le Canuet, Pr Etienne Roullet

La sclérose en plaques (SEP) est la première cause de handicap neurologique acquis chez l’adulte jeune. Le diagnostic en est facilement porté, parfois même envisagé par excès ou trop tôt, dès les résultats de l’imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRM). La SEP est une maladie chronique et l’efficacité à long terme des nouveaux traitements de fond n’est pas encore bien déterminée ; l’immense espoir que ces produits ont apporté aux patients et à leurs médecins ne doit pas faire oublier les autres aspects de la prise en charge, notamment le traitement des poussées par les corticoïdes et les traitements sympto-matiques.

Traitement des poussées

Les poussées sont définies par l’apparition en quelques jours à quelques semaines, de symptômes et de signes nouveaux, ou l’aggravation franche et rapide de symptômes anciens, suivies d’une phase de plateau ou de régression, celle-ci pouvant être complète, comme c’est souvent le cas au début de la maladie, ou seulement partielle et laissant des séquelles. Les poussées peuvent être déclenchées par des infections des voies aériennes supérieures, la période du post-partum, mais surviennent le plus souvent sans facteur déclenchant. Il n’est pas toujours facile de distinguer les "vraies" poussées qui correspondent à l’apparition de nouvelles lésions de démyélinisation, des fluctuations symptomatiques qui peuvent accompagner certaines situations et des aggravations transitoires (24 à 48 h) lors d’épisodes fébriles.

Le choix du traitement en cas de poussée dépend de l’efficacité et de la tolérance des traitements antérieurs, des habitudes de prescription -les données scientifiques ne permettant aucune attitude tranchée en ce domaine-, et de l’importance de la gêne fonctionnelle occasionnée : il est parfois préférable de laisser le patient au repos pendant quelques jours pour des symptômes sensitifs ou visuels minimes, qui vont régresser sans séquelle. En effet, les corticoïdes réduisent la durée et l’intensité des poussées, mais ne modifient pas les séquelles à long terme qui pourraient en résulter. L’efficacité de plusieurs médicaments, selon des schémas variables, a été prouvée dans des études qui, le plus souvent, n’ont concerné qu’un faible nombre de patients. Les notions qui s’en dégagent sont les suivantes :

• La méthylprednisolone (Solumédrol®) par voie intraveineuse est actuellement le traitement de référence. Dans un essai sur les névrites optiques rétrobulbaires, il a été montré que la dose d’1 g/jour (1) pendant 3 jours suivi d’une courte corticothérapie était supérieure au placebo. L’effet est de durée brève, et 3 mois et 6 mois après ce traitement, il n’y a pas de différence entre les groupes traités et placebo quant à l’importance du handicap fonctionnel résiduel.

• Plusieurs essais ont comparé corticoïdes par voie intra-veineuse et corticoïdes par voie orale, les résultats sont dans l’ensemble identiques dès lors que la dose utilisée est équivalente (2, 3).

• Des questions restent sans réponse : après un traitement intraveineux, une corticothérapie de relais per os est-elle nécessaire ? Quelle doit en être la durée ? Qu’en est-il des "rebonds", de la cortico-dépendance ?

En pratique, de nombreux schémas sont utilisés, avec dans l’ensemble : abstention dans les poussées minimes ; traitement par la méthylprednisolone IV, 3 g à 5 g en quelques jours, puis corticothérapie orale pendant une douzaine de jours dans des poussées d’intensité moyenne ; des doses plus importantes sont parfois employées, de 7 g à parfois 10 g, avec une corticothérapie de relais plus prolongée en cas de poussée sévère, de réponse insuffisante ou de rebond lors de poussée antérieure. La méthylprednisolone à fortes doses est le plus souvent bien tolérée, mais une surveillance étroite est nécessaire en raison des complications infectieuses et psychiatriques qui ne sont pas exception-nelles ; l’administration à domicile n’est pas recommandée, sauf exception(4).

D’autres traitements ont été proposés dans les poussées de sclérose en plaques. Récemment deux produits, le ginkgolide B (5) et un anticorps monoclonal dirigé contre les lymphocytes CD11/CD18(6) n’ont pas démontré d’efficacité par rapport au placebo dans des études controlées.

Traitement de fond

Leur ultime but est la prévention de la survenue du handicap fonctionnel, ou de son aggravation. Ils ont donc deux objectifs selon le type évolutif de la SEP. Dans les formes rémittentes (50 % des patients environ) prévenir la survenue de nouvelles poussées et par là empêcher l’apparition ou l’aggravation des séquelles fonctionnelles. Dans les formes progressives, stabiliser le handicap.

Pendant de nombreuses années, la conduite des essais thérapeutiques dans la SEP était une tâche réputée insurmontable, mais les progrès méthodologiques, avec notamment la validation d’échelles de handicap spécifiques, et l’utilisation de l’IRM comme marqueur de l’évolutivité, ont permis de démontrer l’efficacité de plusieurs produits et conduit à leur commercialisation. Les principaux essais de phase III publiés au cours des 5 dernières années (7-11) sont résumés dans le tableau 1.

A. Traitement des formes rémittentes

En cette fin d’année 1999, 3 interférons bêta sont commercialisés en France dans l’indication : formes rémittentes de SEP, patients capables de se déplacer sans aide : deux interférons ß 1-a (Avonex®, laboratoire Biogen, Rebif®, laboratoire Serono), un interféron ß 1-b (Bétaféron®, laboratoire Schering).

L’efficacité de ces produits est indéniable mais modérée puisque la réduction de la fréquence des poussées est de l’ordre de 30% et celle du taux de patients sans poussée, pendant la durée des essais, est du même ordre. Les critères principaux de jugement dans les essais sont variables, fréquence des poussées pour le Bétaféron® et le Rebif®, handicap fonctionnel pour l’Avonex®. La durée des essais, la voie d’administration, la dose utilisée sont elles aussi très variables. Le copolymère 1 (Copaxone®, laboratoire Teva) peut être proposé dans le cadre d’une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) aux patients ayant une contre-indication ou un effet indésirable "de classe" sous interféron ß.

L’apparition de ces produits suscite plusieurs questions :

• Faut-il traiter tous les patients qui répondent aux indications ?

L’évolution de la SEP est éminemment variable, et un patient qui a eu 2 poussées sensitives en 3 ans n’a pas le même pronostic à moyen terme que celui qui aura eu 5 poussées sévères en 18 mois. Certains éléments indirects militent en faveur de traitement très précoce, mais le recul est insuffisant pour connaître le bien-fondé d’une telle attitude systématique.

• Quel produit choisir ?

Bien que les populations de patients inclus dans les essais soient comparables, il n’y a pas eu -et il n’y aura pas- d’études comparatives, et le choix dépend de plusieurs facteurs : l’idée qu’a le neurologue de l’efficacité de ces produits en fonction des résultats des études de phase III, les aspects pratiques (injection intra-musculaire, sous-cutanée, auto-injecteur), le profil de tolérance, la pression commerciale directe et indirecte : la multiplicité soudaine des sources d’information sur le traitement de la sclérose en plaques, académiques ou non, ne garantit pas leur neutralité. Le choix doit être fait en concertation avec le patient, par le neurologue. L’apparition de ces nouveaux traitements a grandement favorisé le dialogue avec les patients atteints de SEP, débordant le cadre des traitements et abordant tous les aspects de la prise en charge de la maladie.

B. Formes progressives

Elles sont de deux types : formes progressives d’emblée (10 % des patients), formes secondairement progressives (de 30 % à 50 %) : lorsque la maladie a débuté sur un mode rémittent, une aggravation progressive des symptômes sur plus de 6 mois survient chez la majorité des patients après 7 à 10 mois d’évolution (85 % après 25 ans). Les mécanismes lésionnels qui sous-tendent les poussées et la progression sont probablement différents.

Dans les formes secondairement progressives, les résultats d’une étude de phase III très récente comparant l’interféron bêta 1-b (Schering) au placebo sont favorables : au cours de cet essai ce produit retarde l’apparition d’une aggravation fonctionnelle de 9 à 12 mois, et réduit (de 30%) la fréquence des poussées surajoutées (12). L’extension de l’indication de l’interféron bêta 1-b aux formes secondairement progressives a été notifiée en Janvier 1999. Le bénéfice de l’interféron bêta 1-b chez des patients non ambulatoires est inconnu. Dans les formes progressives primaires, aucun traitement n’a été jusqu’alors évalué dans un essai contrôlé.

Les patients qui n’entrent pas dans les indications des médicaments ayant une AMM posent des problèmes difficiles. Le recours à des traitements immuno-suppresseurs (azathioprine, cyclo-phosphamide, mitoxantrone, méthotrexate) peut être envisagé, au cas par cas, le plus souvent après avis d’un neurologue spécialisé dans la prise en charge de la SEP en raison des effets secondaires notables de ces traitements. Un traitement corticoïde au long cours sous la forme de perfusions régulières de méthylprednisolone à des doses variables - habituellement 1 g tous les mois - peut parfois stabiliser la maladie pendant plusieurs mois.

Traitements symptomatiques

Peu de nouveautés concernent le traitement symptomatique de la SEP, dont l’utilité est pourtant indéniable. La rééducation a été très récemment installée à sa juste place par des études contrôlées. Un séjour d’un mois en centre de rééducation spécialisé est susceptible d’améliorer de nombreux paramètres comme les transferts, le contrôle sphinctérien ou bien le handicap (mobilité, indépendance physique, occupation, interaction sociale, orientation, indépen-dance économique). Cet effet était perceptible jusqu’à 6 mois après la sortie du centre (13). Le bénéfice fonctionnel est plus grand lorsque les patients sont hospitalisés dans un centre spécialisé plutôt que lorsque la rééducation est réalisée au domicile (14). L’arsenal des anti-spastiques s’est enrichi de la tizanidine (Zanaflex®, laboratoire Sandoz) disponible dans le cadre d’une ATU. La toxine botulinique peut apporter une aide dans le traitement de la spasticité lorsque le volume des muscles à traiter n’est pas trop important (15) ainsi que la stimulation magnétique répétée (16). Le gabapentin (Neurontin®) est utilisé en dehors de son AMM dans les symptômes paroxystiques (névralgie du trijumeau) les douleurs spinothalamiques et comme traitement du nystagmus (17), le sildafenil (Viagra®) peut être employé, avec les précautions habituelles, chez les patients atteints de SEP. Le tremblement cérébelleux qui est peu sensible aux médicaments habituels peut être traité par ondansetron qui a montré son intérêt dans un petit essai (18) ou par stimulation thalamique, mais le recours à ce traitement reste exceptionnel (19). Le traitement des autres symptômes (asthénie, dépression, troubles sphinctériens) n’a pas connu de modification notable au cours des 5 dernières années.

CONCLUSION

La prise en charge des patients atteints de SEP a considérablement évolué au cours des dernières années. La commercialisation pour la première fois de traitements efficaces -même si cette efficacité est modérée- a permis le développement d’une nouvelle forme de dialogue avec les patients qui sont, maintenant, de mieux en mieux informés sur leur maladie. Le rôle des associations de patients est à cet égard très important. Le suivi conjoint par le médecin de famille et le neurologue s’en trouve ainsi facilité. u

Consultation spécialisée

"Sclérose en Plaques"

Service de Neurologie - Hôpital Tenon

4, rue de la Chine - 75020 Paris

19 • Geny C, Nguyen JP, Pollin B, Ricolfi F, Cesaro P, Degos JD. Improvement of severe postural cereballar tremor in multiple Sclerosis by chronic thalamic stimulation. Mov Disorders 1996 ; 11 :489-494.

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